في أول ردود الفعل على الخطاب قال المعارض محمد البرادعي في تصريح لقناة "العربية" إن مقترح مبارك بتعديل الدستور "عملية خداع" وإن الرئيس المصري يحاول أن يطيل فترة عدم الاستقرار في مصر وعليه أن يستقيل. واعتبر استقالة مبارك مقدمة لاستعادة الاستقرار في مصر وإنهاء ماوصفه بالفوضى. وفي واشنطن قال الرئيس الأمريكي باراك أوباما في خطاب أعقب بساعات قليلة كلمة نظيره المصري إن "العالم يشهد صفحة جديدة في مصر"، لكنه اعتبر "أن كثيرا من الأسئلة بشأن مستقبل مصر لم تجد إجابة بعد وأن ثمة أياما صعبة قادمة". وحث أوباما القيادة المصرية على قبول التغيير كحل للأزمة الحالية قائلا: "مبارك يدرك أيضا أنه لا بد أن يحدث تغيير". وقال إنه أبلغ الرئيس المصري خلال اتصال هاتفي الثلاثاء أن عملية انتقال السلطة سلميا في مصر يجب أن تبدأ "الآن"، لكنه لم يدعوه الى التنحي فورا كما تطالب الجماهير الغاضبة في المدن المصرية. وأثنى الرئيس الأمريكي على موقف الجيش المصري لسماحه للشباب بالتظاهر سلميا وبذله جهودا تضمن أن يمر "وقت التغيير في مصر دون عنف". واستبقت قوى المعارضة خطاب مبارك المتوقع برفض أي حوار قبل تنحيه من الرئاسة متجاهلة بذلك الدعوة التي وجهها نائبه عمر سليمان. وقالت "اللجنة الوطنية لتحقيق مطالب الشعب" التي تضم المعارض البارز محمد البرادعي وممثلين لقوى المعارضة الرئيسية ومنها جماعة الإخوان المسلمين، إنها "لن تدخل في تفاوض مع الدولة حتى يرحل رئيس الجمهورية عن موقعه"، بحسب بيان تلقته وكالة الأنباء الفرنسية. وأعلنت اللجنة التي شكلت قبل يومين أنها "لن تدخل في تفاوض حتى يرحل رئيس الجمهورية عن موقعه، وعندها يبدأ التفاوض الجماعي من أجل الانتقال السلمي للسلطة وتحقيق مطالب الشعب". وأكدت جماعة الإخوان أن ائتلافاً من جماعات المعارضة أبلغ الحكومة المصرية بأنه سيبدأ محادثات بشأن التحول إلى الديمقراطية بمجرد تنحي الرئيس حسني مبارك. وقال محمد البلتاجي العضو السابق بالبرلمان المصري وعضو جماعة الإخوان إن الطلب الأول هو رحيل مبارك، وبعد ذلك فقط يمكن بدء الحوار مع الجيش بشأن تفاصيل الانتقال السلمي للسلطة. وأضاف البلتاجي أن المعارضة تعمل تحت مظلة جماعة لمتابعة مطالب الشعب وتضم جماعة الإخوان المسلمين والجمعية الوطنية للتغيير بقيادة محمد البرادعي وأحزاباً سياسية وشخصيات بارزة بينها أقباط.