على رغم بروز جهود الأمير نايف بن عبدالعزيز على المستويين العربي والدولي في مجال الأمن والسياسة، إلا أن العمل الإنساني كان حاضراً بامتياز على المستويين العربي والدولي، ومن ذلك الإشراف على لجان وحملات الإغاثة والعمل الإنساني لمشاريع التبرعات الشعبية والحكومية التي تتبناها وتقدمها المملكة للشعوب العربية المتعددة، ودعم جهود الإغاثة للشعب الفلسطيني، واعتماد وتنفيذ العديد من المشاريع الإنسانية للمتضررين في الحروب، وتقديم المساعدات الغذائية ودعم الأسر الفقيرة والجرحى والمعوقين وكفالة الأيتام ودعم التعليم الجامعي، وبناء المساكن الخيرية، وتقديم الأدوية والمستلزمات الطبية وبناء المراكز المتخصصة لعلاج الأورام السرطانية. وتمثلت جهوده الخيرية على المستوى الدولي في دعم الجهود الإغاثية للشعب الأفغاني، وإنشاء اللجنة السعودية لإغاثة كوسوفا والشيشان، وإغاثة المتضررين من كارثة تسونامي في إندونيسيا، وإغاثة المتضررين من الزلازل والفيضانات في الدول المتضررة، وأشرف على الحملة الوطنية لمساعدة متضرري مجاعة الصومال.