ولد الشيخ خليفة ولي عهد ابوظبي واكبر انجال الشيخ زايد بن سلطان آل نهيان، الذي من المفترض ان يخلف والده على رأس امارة ابوظبي وبالتالي على رأس دولة الامارات العربية المتحدة، في مدينة العين (امارة ابوظبي) سنة 1948. والدته من بنات عمومة الشيخ زايد وهي الشيخة حصة بنت محمد بن خليفة بن زايد آل نهيان. وبدأت تربية الشيخ خليفة بن زايد آل نهيان عبر حفظ القرآن الكريم وكان ملازما دائما لوالده الشيخ زايد. وتلقى تعليمه الأساسي في مدينة العين التي لم تكن تتوافر فيها في ذلك الوقت مدارس نظامية. ونشأ الشيخ خليفة في هذه المدينة التي تعد ثاني أكبر المدن في إمارة أبوظبي وتشكل قاعدة لكثير من القبائل المحلية مما وفر له فرصة واسعة للاحتكاك الميداني بمشاكل المواطنين وجعله اثر ذلك مع الطفرة التنموية الناجمة عن اكتشاف النفط يقوم بمبادرات عديدة لتحسين مستوى عيشهم. وفي 18 سبتمبر 1966 شغل الشيخ خليفة منصب ممثل حاكم ابوظبي في المنطقة الشرقية ورئيس المحاكم فيها. وفي الاول من فبراير 1969 عين وليا لعهد ابوظبي اكبر الامارات السبع في دولة الامارات العربية المتحدة وكان عمره حينها 21 سنة. وفي الثاني من فبراير 1969 تولى رئاسة دائرة الدفاع في ابوظبي مع نشأة قوة دفاع امارة ابوظبي التي اصبحت نواة لجيش الامارات العربية المتحدة. وشغل في الاول من يوليو 1971 منصب رئيس مجلس وزراء امارة ابوظبي كما تولى وزارة الدفاع والمالية. وبعد قيام دولة الامارات العربية المتحدة في ديسمبر 1971 وتشكيل مجلس وزراء اتحادي اصبح الشيخ خليفة يشغل منصب نائب رئيس مجلس الوزراء الاتحادي. وفي 20 فبراير 1974 تولى رئاسة المجلس التنفيذي لامارة ابوظبي. وفي مايو 1976 عين نائبا للقائد الاعلى للقوات المسلحة لدولة الامارات العربية المتحدة في اعقاب قرار المجلس الاعلى للاتحاد بدمج القوات المسلحة تحت قيادة واحدة وعلم واحد. ويرأس الشيخ خليفة المجلس الاعلى للبترول الذي يملك صلاحيات واسعة في مجال النفط والطاقة في الامارات. وتنتج امارة ابوظبي اكثر من 90 بالمئة من النفط الذي تنتجه الامارات العربية المتحدة والبالغ 2.5 مليون برميل يوميا. وتولى لفترات رئاسة مجلس ادارة صندوق النقد العربي ورئاسة مجلس ادارة جهاز ابوظبي للاستثمار كما شغل منصب ممثل دولة الامارات في الهيئة العربية للتصنيع الحربي. وكان الشيخ خليفة وراء انشاء دائرة الخدمات الاجتماعية والمباني التجارية التي تتولى مساعدة مواطني ابوظبي في هذا المجال. وهو معروف بتشجيعه الرياضة خاصة الرياضات التراثية مثل الفروسية وسباقات الهجن ومولع بصيد السمك والصيد بالصقور. كما يعرف عنه حبه لقراءة التاريخ والشعر ويضم الى مجلسه الكثير من المفكرين والادباء والشعراء.